NGỘ ĐỘC METHADONE

1. Methadone là gì?

  Methadon là một chất dạng thuốc phiện tổng hợp nhóm opioid, tên hóa học là 6(dimethylamino)-4,4 di-phenylheptan-3-on có công thức phân tử C21H27NO. Do methadon tác dung lên các thụ thể trong não tương tự như morphin, heroin… nên trong y khoa dùng methadon để điều trị các chứng đau mạn tính và cai nghiện ma túy.

2. Cơ chế tác dụng của Methadone?

   Methdone cũng giống như các opioid khác, tác dụng lên các receptor đặc hiệu của ôpi tại thần kinh trung ương dẫn đến hiệu quả khác biệt của các opioid. Có ít nhất 4 receptor khác nhau đã được xác định, một vài loại lại được chia ra thành các nhóm: muy, kappa, sigma, và delta. Các receptor này tập trung ở các vùng của hệ thần kinh trung ương tham gia nhận cảm và dẫn truyền cảm giác đau. Hiệu quả sinh lý của các chất kích thích các receptor ôpi thuần túy chủ yếu trung gian qua receptor muy. Một vài chất đối kháng ôpi thuần túy (naloxon, naltrexon) tác dụng trên cả 4 receptor.

   Điều trị nghiện chất dạng thuốc phiện bằng methadone nhằm làm cho người nghiện không lệ thuộc vào dùng chất ma túy bất hợp pháp, giảm tử vong liên quan đến ma túy. Sau một thời gian sử dụng, người nghiện ma túy có thể giảm liều và tiến tới ngừng sử dụng methadone. Tuy trong quá trình này người nghiện vẫn xuất hiện triệu chứng cai nghiện, nhưng hội chứng này nhẹ hơn nhiều so với việc ngừng sử dụng heroin.

 Methadone-Hỗ trợ cai nghiện ma túy

3. Dược động học của Methadone?

   Nồng độ thuốc tăng lên trong máu trong 3 – 4 giờ sau khi uống methadone và sau đó bắt đầu giảm. Sau khi uống khoảng 30 phút methadone bắt đầu có tác dụng. Thời gian bán hủy của thuốc sau liều đầu tiên là 12 – 18 giờ, trung bình là khoảng 15 giờ. Khi điều trị liên tục, thời gian bán hủy của methadone kéo dài hơn, khoảng từ 13 – 47 giờ, trung bình là 24 giờ. Với thời gian bán hủy dài, nồng độ methadone tiếp túc tăng dần trong máu sau tuần đầu tiên điều trị với liều uống mỗi ngày 1 lần và giảm tương đối chậm giữa các liều uống.
Methadone đạt được nồng độ ổn định trong cơ thể (lượng thuốc được thải trừ ra khỏi cơ thể tương đương với lượng thuốc uống vào) sau khoảng thời gian tương đương với 4 – 5 làn thời gian bán hủy, tương ứng 3 – 10 ngày. Khi đạt được trạng thái ổn định, nồng độ methadone thay đổi trong máu không đáng kể và kiểm soát tốt hội chứng cai.

Methadone có thể tan trong mỡ và gắn vào các mô trong cơ thể bao gồm gan, phổi, thận, lách. Do đó, nồng độ methadone trong các mô này cao hơn hẳn nồng độ methadone trong máu. Sau đó methadone được vận chuyển chậm từ các cơ quan này vào trong máu, nhờ vậy giúp ổn định nồng độ methadone trong máu. Methadone được chuyển hóa chủ yếu tại gan qua hệ thống men cytochrom P450. Khoảng 10% liều methadone uống được đào thải ra khỏi cơ thể dưới dạng không đổi. Phần còn lại được chuyển hóa và các sản phẩm chuyển hóa (hầu hết không có tác dụng) được thải trử qua nước tiểu và phân. Methadone cũng được bài tiết qua mồ hôi và nước bọt.

4. Triệu chứng quá liều ngộ độc Methadone là gì?
 4.1. Ức chế thần kinh trung ương.

Là một trong 3 tiêu chuẩn của ngộ độc opiat. Các dấu hiệu thay đổi từ lơ mơ, ngủ gà tới hôn mê. Các chất có tác dụng hỗn hợp kích thích - đối kháng như pentazocin và butorphanol gây phản ứng bồn chồn hay thậm chí loạn thần do  tác dụng kích thích thụ thể sigma. Hiếm gặp co giật do quá liều opioid tinh chế ngoại trừ ở trẻ em hoặc ngộ độc propoxyphen và meperidin.
 4.2. Đồng tử co nhỏ

Là dấu hiệu lâm sàng kinh điển thứ hai ở các nạn nhân ngộ độc opioid và thấy ở hầu hết các trường hợp. Co đồng tử do các tác động trên thần kinh phó giao cảm tới đồng tử (Nhân Edinger-Westphal).

Tuy nhiên, không phải tất cả các trường hợp ngộ độc opioid đều có đồng tử co nhỏ. Giãn đồng tử hay các đồng tử bình thường có thể xảy ra với ngộ độc opioid trong những tình huống sau đây : ngộ độc diphenoxylate-atropine (Lomotil), uống opioid vào cùng với những thuốc khác, sau khi sử dụng naloxone, tình trạng giảm oxy mô (hypoxia), sử dụng trước các thuốc nhỏ mắt gây giãn đồng tử (mydriatic eye drops) hay ngộ độc meperidine, morphine, propoxyphene, hay pentazocine (Fortal).
4.3. Ức chế hô hấp 

Là đặc điểm thứ ba của ngộ độc ôpi. Đầu tiên giảm tần số thở, chưa giảm biên độ thở. Khi ngộ độc nặng hơn, thấy tím và thở rất chậm.

Thở nhanh nông có thể thấy ở bệnh nhân phù phổi cấp tổn thương. Các bệnh nhân này phân tích khí máu động mạch cho thấy giảm ôxy máu, tăng CO2 máu và toan hô hấp. Phù phổi cấp tổn thương không phải hiếm gặp ở các bệnh nhân ngộ độc heroin, có thể do uống hoặc chích, hút và được xem là 1 biến chứng nặng của bệnh nhân quá liều ma túy. Các bằng chứng trên phim X quang có thể xuất hiện chậm trong vòng 24 giờ. Nguyên nhân chưa rõ ràng, có thể do cơ chế thông qua các hoạt động thần kinh khởi phát từ sự thiếu ôxy thần kinh trung ương; do đó, các bệnh nhân không hôn mê và ngừng thở không có nguy cơ xuất hiện biến chứng này. Bệnh nhân trào nhiều bọt hồng, ran ẩm, ran nổ khắp 2 phế trường nhưng không thấy tĩnh mạch cổ nổi và ngựa phi. CVP bình thường hoặc thấp. X quang ngực thấy kích thước bóng tim bình thường, tổn thương phổi rất khác biệt từ hình mờ khu trú ở 1 phổi tới hình ảnh kinh điển thâm nhiễm khắp 2 bên, nhất là vùng rốn phổi và đáy phổi.

Do tác dụng ức chế thần kinh trung ương của ôpi, phải xét chẩn đoán viêm phổi do sặc khi thấy các biểu hiện trên lâm sàng và hình mờ trên phim X quang. Có thể khó xác định chẩn đoán này ban đầu, nhưng phải nghĩ tới nếu tổn thương trên X quang không hết sau 48 giờ điều trị.

4.4. Tác dụng trên hệ tim mạch

Ôpi có rất nhiều tác dụng trực tiếp trên hệ thống tim mạch. Tăng dung tích hệ tĩnh mạch (nhờ đó morphin có tác dụng điều trị phù phổi cấp huyết động) gây giảm cả HA tâm thu và tâm trương. Dấu hiệu này thường không thấy rõ khi bệnh nhân nằm. Không có tác dụng trên tính co bóp và tính dẫn truyền của cơ tim ngoại trừ propoxyphen, meperidin hoặc pentazocin. Các loạn nhịp tim cũng thường là do thiếu ôxy hơn là do bản thân ôpi (tuy nhiên cũng ngoại lệ với propoxyphen). Ngoại trừ quá liều propoxyphen, tụt HA đáng kể phải đi tìm  các nguyên nhân khác như đồng thời cũng ngộ độc các chất khác, sốc giảm thể tích (chấn thương) sốc kiểu phản vệ.

Nghe tim có tiếng thổi ở bệnh nhân nghiện chích ma túy nhiều khả năng có viêm nội tâm mạc và biểu hiện tâm phế có thể do tăng áp lực mạch phổi do tiêm các chất bẩn hoặc do các chất phụ gia
Các biến chứng tim mạch của heroin

Sốc, trụy tim mạch: bệnh nhân ngộ độc heroin do tiêm chích có thể vào viện trong tình trạng sốc. Sốc có thể là do suy tim toàn bộ cấp, hoặc do tiêm độc chất vào tuần hoàn (hội chứng sốc do độc tố - toxic shock syndrom).

Các biến chứng tim mạch khác là loạn nhịp chậm và loạn nhịp nhanh do quinin, rung nhĩ kịch phát, QT kéo dài, viêm nội tâm mạc, ngừng tim do tăng kali máu, tâm trương kéo dài, phình mạch dạng nấm.                                                                                                                                                                                                                                                                                 

4.5.Các tác dụng trên hệ tiêu hóa: Ôpi ban đầu gây kích thích vùng nhận cảm hóa học ở hành não dẫn đến buồn nôn và nôn; dùng các liều tiếp theo lại có tác dụng ức chế vùng này và sau đó rất khó gây nôn.Nhu động ruột giảm trong khi trương lực các cơ thắt tăng (ví dụ, cơ vòng ở hậu môn, bóng Vater). Nghe tiếng nhu động giảm và bụng có thể chướng. Do tồn đọng lâu  ở dạ dày có thể dẫn đến hấp thu thuốc rất chậm và làm cho thải trừ thuốc qua đường tiêu hóa có thể chậm tới 27 giờ sau khi uống.

4.6. Các biến chứng khác của ngộ độc cấp opioid bao gồm ứ đọng nước tiểu do tăng trương lực cơ thắt, suy thận cấp do tiêu cơ vân cấp, hạ đường máu và hạ thân nhiệt.

5. Xử trí ngộ độc Methadone như thế nào?

Theo thứ tự ABCD

- Hồi sức hô hấp là ưu tiên hàng đầu của bệnh nhân quá liều Opioid, suy hô hấp là lý do khiến bệnh nhân tử vong. Đảm bảo oxy cho bệnh nhân, đặt NKQ khi cần thiết. 

- Cho vận mạch nếu bệnh nhân có sốc, không nên truyền nhiều dịch vì có thể làm tăng nguy cơ gây phù phổi.

- Rửa dạ dày, than hoạt

- Chất đối kháng Naloxon: Naloxon là chất giải độc đặc hiệu có tác dụng ức chế ở cả 4 loại receptor ôpi (muy, kappa, sigma, delta). Nhanh chóng dùng naloxon thƣờng cứu được bệnh nhân ngộ độc ôpi.

         +  Liều thường có hiệu quả trong điều trị cấp cứu là 1 đến 5 ống (0,4-2mg) tĩnh mạch. Đánh giá điểm Glasgow, nhịp thở, tình trạng suy hô hấp. Nếu không có tác dụng, dùng thêm 1 liều 2mg tĩnh mạch (dùng cách 2-3 phút cho tới tổng liều 10mg). Nếu có đáp ứng 1 phần, tiêm TM cách 15 phút cho tới khi bệnh nhân tỉnh, thở được hoặc không có cải thiện thêm. Nếu có đáp ứng, bắt đầu truyền tĩnh mạch naloxon.

       +  Phác đồ liều truyền tĩnh mạch liên tục để hồi phục tác dụng giảm đau gây ngủ đã được Goldfrank và cộng sự đề xuất. Truyền tĩnh mạch 4 mg naloxon/lít với tốc độ 400 microgam/giờ (0,4mg/giờ). Ở người lớn, dùng 4 mg/1000ml Glucose 5% truyền 100 ml/giờ.

Theo Harriet Lane Handbook 20 : Có thể dùng Naloxone 2-10 lần trên những bệnh nhân có đặt NKQ với liều như sau:

         + Trẻ sơ sinh, trẻ nhỏ từ 20 kg trở xuống hoặc từ 5 tuổi trở xuống: 0,1 mg/kg/lần, có thể lặp lại mỗi 2-3 phút khi cần

          + Trẻ trên 20kg hoặc trên 5 tuổi: 2mg/lần, có thể lặp lại mỗi 2-3 phút khi cần

         + Người lớn: 0,4 - 2 mg/lần. Có thể lặp lại mỗi 2-3 phút khi cần, tùy vào đáp ứng bệnh nhân có thể tăng 0,1 - 0,2 mg.

          + Truyền tĩnh mạch liên tục ( trẻ lớn và người lớn ): 0,005mg/kg/lần, tốc độ 0,0025 mg/kg/h. Tốc độ truyền dao động từ 0,0025-0,16 mg/kg/h tùy theo khuyến cáo. Tăng từ từ để tránh hiện tượng quá liều.

6. Ngoài Naloxone, còn có antidot nào cho bệnh nhân ngộ độc opioid không?

 - Nalmefene là một chất đối kháng opioid khác, có một cấu trúc tương tự với naloxone nhưng có một thời gian tác dụng dài hơn (thời gian bán phân hủy từ 4 đến 10 giờ). Khi được so sánh với naloxone trong một công trình nghiên cứu, nalmefene có những kết quả lâm sàng tương tự. Nalmefene đã không được phổ biến trong hầu hết các phòng cấp cứu do những triệu chứng cai nghiện kéo dài và phí tổn cao.

 - Naltrexone là một chất đối kháng opioid uống với thời gian tác dụng dài. Nó được sử dụng trong liệu pháp khử độc kéo dài và không có vai trò đáng kể trong điều trị ngộ độc opioid cấp tính.

7. Những biến chứng có thể có của việc dùng Opioid tĩnh mạch là gì?

– Viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn.
– Những nghẽn mạch phổi nhiễm khuẩn
– Bệnh thận.
– Bệnh uốn ván
– Nhiễm trùng HIV
– Viêm tế bào
– Áp xe da
– Viêm xương tủy
– Ngộ độc vết thương bởi clostridium botulinum
– Hội chứng ngăn (compartment syndrome).

TÀI LIỆU THAM KHẢO (Click vào link để Dowload)

1. The Harriet Lane Handbook A Manual for Pediatric House Officers - 20E -Trang 946-947

2. Hahn In Hei, Nelson L.S.(2005),“Opioids”,Critical Care Toxicology; Elsevier Mosby, P. 611-620. 

3. Nelson L.S., Olsen D. (2011), “Opioids”, Goldfrank’s Toxicologic Emergencies, 9th edition, McGraw-Hill, P. 559-578. 

4. Kleinschmidt K.C,Wainscott M.(2001),“Opioids”,Clinical Toxicology;WB Saunders,P. 627-639. 

5.Vũ Văn Đính, Nguyễn Thị Dụ (2003), Hồi sức cấp cứu toàn tập; Nhà xuất bản Y học, Hà Nội. 

6. Hướng dẫn chẩn đoán và xử trí ngộ độc- Bộ y tế- Trang 187-191